Japanische Enzephalitis - Was versteht man darunter?
Obwohl die Japanische Enzephalitis von vielen im Westen als seltene und exotische Infektion angesehen wird, ist sie zahlenmäßig eine der wichtigsten Ursachen für virale Enzephalitis weltweit, mit schätzungsweise 50 000 Fällen und 15 000 Todesfällen pro Jahr. Etwa ein Drittel der Patienten stirbt, und die Hälfte der Überlebenden hat schwere neuropshychiatrische Folgeerscheinungen. Der größte Teil Chinas, Südostasiens und des indischen Subkontinents sind von dem Virus betroffen, das sich mit alarmierender Geschwindigkeit ausbreitet. In diesen Gebieten zeugen Stationen voller Kinder und junger Erwachsener, die an Japanischer Enzephalitis leiden, von ihrer Bedeutung.
Historische Perspektive
Epidemien der Enzephalitis wurden in Japan ab den 1870er Jahren beschrieben. Größere Epidemien wurden etwa alle 10 Jahre gemeldet, mit mehr als 6000 Fällen in der Epidemie von 1924. Der Begriff Typ-B-Enzephalitis wurde ursprünglich verwendet, um diese Sommerepidemien von economos Enzephalitis lethargica (Schlafkrankheit, bekannt als Typ A) zu unterscheiden, aber das B wurde inzwischen fallen gelassen. Im Jahr 1933 wurde ein filterbares Mittel aus dem Gehirn eines tödlichen Falls übertragen, um Enzephalitis bei Affen zu verursachen. Der Prototyp des Nakayama-Stammes des japanischen Enzephalitis-Virus wurde 1935 aus dem Gehirn eines tödlichen Falls isoliert. Das Virus wurde später als Mitglied der Gattung Flavivirus (Familie Flaviviridae) klassifiziert, benannt nach dem Prototyp des Gelbfiebervirus (lateinisch; gelb = flavi). Obwohl von taxonomischer Bedeutung, wird der ökologische Begriff Arbovirus oft verwendet, um die Tatsache zu beschreiben, dass das Japanische Enzephalitisvirus von Insekten übertragen wird.
Epidemiologie
Das Japanische Enzephalitis-Virus wird zwischen Tieren durch Culex-Moskitos übertragen und tritt in Ost- und Südasien und am pazifischen Rand auf. Verwandte neurotrope Flaviviren sind jedoch auf der ganzen Welt zu finden. Sie teilen viele virologische, epidemiologische und klinische Merkmale. 2 Molekularvirologische Studien deuten darauf hin, dass alle Flaviviren von einem gemeinsamen Vorfahren vor etwa 10-20 000 Jahren stammen und sich schnell entwickeln, um ökologische Nischen zu füllen. 4 Beispiele für durch Mücken übertragene neurotrope Flaviviren sind das Murray Valley Enzephalitis-Virus in Australien und das St. Louis-Enzephalitis-Virus in Nordamerika. West-Nil-Virus, ein Flavivirus, dass in Afrika, dem Nahen Osten und Teilen Europas vorkommt, ist traditionell mit einem Syndrom von Fieberarhralgie und Hautausschlag sowie mit gelegentlichen Erkrankungen des Nervensystems verbunden. Im Jahr 1996 verursachte das West-Nil-Virus jedoch einen Ausbruch von Enzephalitis in Rumänien und ein West-Nil-ähnliches Flavivirus war für einen Enzephalitis-Ausbruch in New York im Jahr 1999 verantwortlich.
In Nordeuropa und Nordasien haben sich Flaviviren entwickelt, um Zecken als Vektoren zu verwenden, da sie in kühleren Klimazonen häufiger vorkommen als Moskitos. Das fernöstliche Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus (auch bekannt als russisches Frühjahr-Sommer-Enzephalitis-Virus) ist im östlichen Teil der ehemaligen UdSSR endemisch, und das westliche Frühsommer-Meningoenzephalitis-Virus tritt in Europa auf und hat kürzlich Epidemien in Deutschland und Österreich verursacht. Im Vereinigten Königreich ist das durch Zecken übertragene Louping-Ill-Virus bei Schafen enzootisch und verursacht gelegentlich Enzephalitis bei Schafen und Menschen.
Enzootischer Zyklus
Das Japanische Enzephalitis-Virus wird auf natürliche Weise zwischen Wild- und Hausvögeln und Schweinen durch Culex-Moskitos übertragen - das wichtigste für die Infektion beim Menschen ist Culex tritaeniorrhynchus, das in Pools mit stehendem Wasser (wie Reisfeldern) brütet. Obwohl viele Tiere mit dem Virus infiziert werden können, sind nur diejenigen wichtig, die eine hohe Virämie entwickeln, im natürlichen Zyklus. Neben der Aufrechterhaltung und Verstärkung des japanischen Enzephalitis-Virus in der Umwelt können Vögel auch für die Ausbreitung in neue geografische Gebiete verantwortlich sein. Schweine sind der wichtigste natürliche Wirt für die Übertragung auf den Menschen, da sie oft in der Nähe des Menschen gehalten werden, längere und hohe Virämien haben und viele Nachkommen produzieren - und so eine kontinuierliche Versorgung mit bisher nicht infizierten neuen Wirten gewährleisten. Das Virus verursacht typischerweise keine Enzephalitis in diesen natürlichen Wirten, obwohl Abtreibungen bei trächtigen Sauen auftreten.
Epidemiologie menschlicher Krankheiten
Menschen infizieren sich zufällig mit dem japanischen Enzephalitis-Virus, wenn sie in unmittelbarer Nähe des enzootischen Zyklus des Virus leben oder reisen. Obwohl die meisten Fälle in ländlichen Gebieten auftreten, wird das Japanische Enzephalitis-Virus auch am Rande von Städten gefunden. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Moskitos nach dem Monsunregen reichlich brüten, und wenn ihre Zahl wächst, wächst auch ihre Beförderung des japanischen Enzephalitis-Virus und die Infektionsrate von Schweinen. Die Infektion des Menschen folgt bald. In Sentinel-Studien wurden zuvor nicht exponierte Schweine, die in endemischen Gebieten platziert wurden, innerhalb weniger Wochen mit dem Virus infiziert.
Obwohl das Virus gelegentlich aus menschlichem peripherem Blut isoliert wurde, sind Virämien in der Regel kurz und die Titer niedrig. Daher gilt der Mensch als Sackgassenwirt, aus dem normalerweise keine Übertragung stattfindet. Serologische Querschnittsuntersuchungen haben gezeigt, dass im ländlichen Asien der größte Teil der Bevölkerung im Kindes- oder frühen Erwachsenenalter mit dem japanischen Enzephalitis-Virus infiziert ist. Etwa 10% der anfälligen Bevölkerung ist jedes Jahr infiziert. Die meisten Infektionen des Menschen sind jedoch asymptomatisch oder führen zu einer unspezifischen grippeähnlichen Erkrankung. Schätzungen des Verhältnisses von symptomatischer zu asymptomatischer Infektion variieren zwischen 1 zu 2516 und 1 zu 1000.
Japanische Enzephalitis ist meist eine Erkrankung von Kindern und jungen Erwachsenen. In Nordthailand wurde die Inzidenz für die 5- bis 25-Jährigen auf bis zu 40 pro 100 000 geschätzt, bei den über 35-Jährigen auf fast Null zurückgegangen. Die Inzidenz ist bei Kleinkindern (<3 Jahre) niedriger als bei älteren Kindern, was möglicherweise Verhaltensfaktoren widerspiegelt - zum Beispiel das Spielen im Freien nach Einbruch der Dunkelheit.
Wenn Epidemien zum ersten Mal an neuen Orten auftreten, wie in Sri Lanka, Indien und Nepal, sind auch Erwachsene betroffen. Die Anfälligkeit immunologisch naiver Erwachsener wurde auch durch die Inzidenz von japanischer Enzephalitis unter amerikanischen Truppen während Konflikten in Japan, Korea und Vietnam demonstriert. Die Rate symptomatischer Infektionen war in diesen Truppen höher als in der lokalen Bevölkerung. Dies kann durch einen teilweisen Schutz aufgrund einer früheren Flavivirus-Exposition in der indigenen Bevölkerung, altersbedingte Unterschiede, eine unterschiedliche genetische Anfälligkeit für Japanische Enzephalitis oder eine empfindlichere Krankheitsüberwachung bei US-Truppen erklärt werden.
Im Großen und Ganzen werden zwei epidemiologische Muster der japanischen Enzephalitis erkannt. In den nördlichen Gebieten (Nordvietnam, Nordthailand, Korea, Japan, Taiwan, China, Nepal und Nordindien) treten in den Sommermonaten riesige Epidemien auf, während in südlichen Gebieten (Südvietnam, Südthailand, Indonesien, Malaysia, Philippinen, Sri Lanka und Südindien) die Japanische Enzephalitis endemisch ist und die Fälle das ganze Jahr über sporadisch auftreten, mit einem Höhepunkt nach Beginn der Regenzeit.
Verschiedene Erklärungen für dieses unterschiedliche Muster wurden angeboten. Der Befund, dass Japanische Enzephalitis-Virusisolate aus dem epidemischen Nordthailand und dem endemischen Südthailand unterschiedliche Genotypen hatten, führte zu der Vermutung, dass unterschiedliche Neurovirulenz zwischen verschiedenen Stämmen verantwortlich sein könnte. Daten aus Vietnam stützen dies jedoch nicht: Isolate des Virus aus dem epidemischen Nordvietnam hatten den gleichen Genotyp wie die aus dem endemischen Südvietnam. Vergleiche von Klimadaten aus Nord- und Südvietnam legen nahe, dass die Temperatur wichtig sein könnte. Während die Niederschlagsmuster in Nord- und Südvietnam fast identisch sind, ist die Temperatur sehr unterschiedlich, und die Anzahl der Fälle von Enzephalitis scheint der Temperatur genau zu folgen. Im Süden, wo die Temperatur das ganze Jahr über hoch bleibt, ist die Anzahl der Fälle pro Monat konstant. Im Norden entspricht ein starker Anstieg der Fälle von Japanischer Enzephalitis in den Sommermonaten einem Temperaturanstieg über 20 °C. Die verlängerte Entwicklungszeit der Mückenlarven und die längere extrinsische Inkubationszeit des Japanischen Enzephalitis-Virus bei kühlerer Temperatur, die somit die Übertragungsrate des Virus reduzieren, könnten eine Erklärung für diese Ergebnisse sein.
Geographische Verteilung
In den letzten 50 Jahren hat sich das vom japanischen Enzephalitis-Virus betroffene geografische Gebiet erweitert. Unterschiede in den diagnostischen Fähigkeiten und in der Berichterstattung über Enzephalitis machen es unmöglich, diese Expansion genau zu zeichnen. Der Zeitpunkt der ersten gemeldeten Fälle oder neuen Epidemien in jedem Gebiet vermittelt jedoch einen Eindruck von der unerbittlichen Ausbreitung der japanischen Enzephalitis. In China traten ab 1935 Ausbrüche der Sommerenzephalitis auf, und das Virus wurde dort erstmals 1940 isoliert. Derzeit gibt es 10-20 000 Fälle pro Jahr, obwohl es in den frühen 1970er Jahren über 80 000 Fälle pro Jahr waren. In den fernöstlichen russischen Staaten trat die Japanische Enzephalitis erstmals 1938 auf. 1949 wurden erstmals große Epidemien aus Südkorea gemeldet. Epidemien in Nordvietnam folgten 1965 (derzeit 1000-3000 Fälle landesweit pro Jahr) und 1969 in Chiang Mai in Nordthailand (derzeit 1500-2500 Fälle landesweit pro Jahr). Die Japanische Enzephalitis wurde in Südindien ab 1955 anerkannt, war aber bis in die 1970er Jahre auf den Süden beschränkt. Seitdem wurden große Ausbrüche (2000-7000 Fälle pro Jahr) aus östlichen und nordöstlichen Staaten gemeldet. Die Tatsache, dass Erwachsene und Kinder in diesen indischen Bundesstaaten gleichermaßen betroffen waren, unterstützt stark die Idee, dass das Virus hier zum ersten Mal eingeführt wurde. In den späten 1970er Jahren gab es auch die ersten Fälle in Burma und Bangladesch und große Epidemien (bis zu 500 Fälle pro Jahr) im Südwesten Nepals. 1985 erlebte Sri Lanka seine erste Epidemie mit 410 Fällen und 75 Todesfällen. Das Japanische Enzephalitis-Virus breitet sich weiterhin nach Westen aus, wobei Fälle in Pakistan und neue Epidemien im Kathmandu-Tal in Nepal auftreten.
Die Kartierung des Fortschreitens der Krankheit südöstlich über Asien und den pazifischen Rand ist schwieriger, da sporadische Fälle in endemischen Gebieten nicht die gleiche Aufmerksamkeit erregen wie die massiven Epidemien, die in gemäßigten Klimazonen auftreten. Die Krankheit trat auf den westlichen Pazifikinseln mit Ausbrüchen in Guam 1947 und Saipan 1990 auf. In Malaysia ist die Krankheit endemisch. Das Virus wurde erstmals in den 1960er Jahren isoliert und jährlich werden etwa 100 Fälle registriert. Die Epidemiologie wurde kürzlich durch eine überlagerte Epidemie eines zuvor nicht identifizierten enzephalitischen Virus erschwert. Dieses RNA-Paramyxovirus (nipah-Virus genannt) ähnelt dem australischen Hendra-Virus und scheint aus der Körperflüssigkeit von Schweinen auf den Menschen (insbesondere Schlachthofarbeiter und Landwirte) übertragen zu werden. Japanische Enzephalitis ist in Indonesien endemisch, und 1000-2500 Fälle von Enzephalitis werden jährlich gemeldet, obwohl in den meisten Fällen das ätiologische Mittel nicht bestätigt ist. Weiter östlich tritt die Japanische Enzephalitis sporadisch auf den Philippinen und Neuguinea auf. Die ersten Fälle traten 1995 auf den australischen Torres-Straits-Inseln auf und wurden 1998 erstmals nördlich von Cairns auf dem australischen Festland gemeldet.
Die Gründe für die Ausbreitung der japanischen Enzephalitis sind unvollständig verstanden, umfassen aber wahrscheinlich veränderte landwirtschaftliche Praktiken, wie die zunehmende Bewässerung (die Mückenzucht ermöglicht) und die Tierhaltung (die Wirtstiere liefert). In Indonesien wurde die geringere Prävalenz von Antikörpern gegen das Japanische Enzephalitis-Virus auf Borneo als im benachbarten Bali auf den Mangel an Schweinen in dieser überwiegend muslimischen Kultur zurückgeführt. In Industrieländern wie Japan, Taiwan und Südkorea ist die Zahl der Fälle zurückgegangen, wahrscheinlich aufgrund einer Kombination aus Massenimpfung von Kindern, Versprühen von Pestiziden, Änderung der Schweinezuchtpraktiken, besserer Unterbringung mit Klimaanlage und geringerer Verfügbarkeit von Mückenzuchtbecken. In Korea wurde jedoch die weit verbreitete Verwendung von Impfstoffen bei Kindern mit einer höheren Inzidenz von japanischer Enzephalitis bei Personen über 15 Jahren in Verbindung gebracht.
Virologie
Wie alle Flaviviren hat das Japanische Enzephalitis Virus eine kleine (50 nm) Lipoproteinhülle, die ein Nukleokapsid aus Kernprotein und 11 kb einzelsträngiger RNA (3800 kD) umgibt. Mindestens fünf Genotypen des japanischen Enzephalitis-Virus kommen in Asien vor, die sich in etwa auf das geografische Isolationsgebiet beziehen. Die vollständige Nukleotidsequenz wurde veröffentlicht und umfasst 5 unübersetzte Regionen sowie einen einzigen offenen Leserahmen, der Gene für drei Strukturproteine (Kapsidprotein), Vorläufer des Membran-M-Proteins (PrM), und Hüllprotein (E) und sieben Nicht-Strukturproteine kodiert. Die Suche nach genetischen Determinanten der Virulenz in Tiermodellen der Flavivirus-Enzephalitis hat sich auf das E-Protein konzentriert. Dieses Protein aus etwa 500 Aminosäuren ist der Hauptbestandteil der Oberflächenprojektionen des Virions. Neben der Auslösung neutralisierender Antikörper und schützender Immunantworten im Wirt wird angenommen, dass es das Zellrezeptor-bindende Protein und Mediator der Membranfusion und des Zelleintritts ist. Ein hochsulfatiertes Heparansulfatmolekül wurde kürzlich als mutmaßlicher Rezeptor des Flavivirus-Zelleintritts identifiziert. Verschiedene Ansätze haben es ermöglicht, E-Gensequenzen von Flaviviren mit der Virulenz in Tiermodellen in Verbindung zu bringen. Diese deuten darauf hin, dass das E-Protein eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Virulenzphänotyps spielt und dass einzelne Aminosäuresubstitutionen ausreichen, um einen Verlust der Neurovirulenz oder Neuroinvasivität zu verursachen. Ob solche Unterschiede für die Bestimmung des klinischen Enzephalitis-Virus beim Menschen wichtig sind, ist unbekannt.
Klinische Merkmale
Patienten mit japanischer Enzephalitis zeigen typischerweise nach einigen Tagen eine unspezifische fieberhafte Erkrankung, zu der Durchfall gehören kann. Es folgen Kopfschmerzen, Erbrechen und ein vermindertes Bewusstseinsniveau, das oft durch einen Krampf angekündigt wird. Bei einigen Patienten, insbesondere älteren Kindern und Erwachsenen, kann abnormales Verhalten das einzige Merkmal sein, das zu einer ersten Diagnose einer psychischen Erkrankung führt. Zum Beispiel wurde während des Korea-Konflikts bei einigen amerikanischen Soldaten mit japanischer Enzephalitis zunächst eine "Kriegsneurose" diagnostiziert.
Ein Teil der Patienten erholt sich schnell spontan (sogenannte abortive Enzephalitis). Andere können mit aseptischer Meningitis auftreten und haben keine enzephalopathischen Merkmale. Krämpfe treten häufig bei japanischer Enzephalitis auf und wurden bei bis zu 85% der Kinder und 10% der Erwachsenen berichtet. Bei einigen Kindern folgt auf einen einzigen Krampf eine schnelle Wiederherstellung des Bewusstseins, was zu einer klinischen Diagnose eines Fieberkrampfes führt. Generalisierte tonisch-klonische Anfälle treten häufiger auf als fokale motorische Anfälle. Multiple oder längere Anfälle und Status epilepticus sind mit einem schlechten Ergebnis verbunden. Bei einem Teil der Kinder treten subtile motorische Anfälle auf, die zu Zuckungen eines Auges oder des Mundes, einer Augenabweichung, eines Nystagmus, eines übermäßigen Speichelflusses oder einer unregelmäßigen Atmung führen. Ohne elektroenzephalographische Überwachung können diese schwer zu identifizieren sein.
Die klassische Beschreibung der japanischen Enzephalitis umfasst eine stumpfe flache maskenartige Fazies mit breiten, nicht blinkenden Augen,Tremor, generalisierte Hypertonie und Zahnradsteifigkeit. Diese Merkmale wurden bei 70% -80% der Erwachsenen und 20% -40% der indischen Kinder berichtet. Opisthotonus- und Steifheitskrämpfe, insbesondere bei Stimulation, treten bei etwa 15% der Patienten auf und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. Weitere extrapyramidale Merkmale sind Kopfnicken und Pupillenrollen, bizarre Gesichtsgrimassen sowie Lippenschmatzen. Gesichtsnervenparese des oberen Motoneurons treten bei etwa 10% der Kinder auf und können subtil oder intermittierend sein.
