Harnstoffzyklus - Was ist das?

Bei Menschen und Säugetieren liegt fast 80% des ausgeschiedenen Stickstoffs in Form von Harnstoff vor, der durch eine Reihe von Reaktionen in der Zytosol- und Mitochondrienmatrix von Leberzellen erzeugt wird. Diese Reaktionen werden zusammenfassend als Harnstoffzyklus oder Krebs-Henseleit-Zyklus bezeichnet. Ammoniak ist ein giftiges Produkt des Stickstoff-Stoffwechsels, dass aus unserem Körper entfernt werden sollte. Der Harnstoffzyklus oder Ornithinzyklus wandelt überschüssiges Ammoniak in den Mitochondrien von Leberzellen in Harnstoff um. Der Harnstoff bildet sich, gelangt dann in den Blutkreislauf, wird von den Nieren gefiltert und schließlich mit dem Urin ausgeschieden.

Die Gesamtreaktion auf die Harnstoffbildung aus Ammoniak ist wie folgt:

2 Ammoniak + CO2 + 3ATP ---> Harnstoff + Wasser + 3 ADP

Schritte im Harnstoffkreislauf

Der Harnstoffzyklus ist eine Reihe von fünf Reaktionen, die von mehreren Schlüsselenzymen katalysiert werden. Die ersten beiden Schritte im Zyklus finden in der mitochondrialen Matrix und der Rest der Schritte im Zytosol statt. So erstreckt sich der Harnstoffzyklus über zwei zelluläre Kompartimente der Leberzelle. Im ersten Schritt des Krebs-Henseleit-Zyklus wird das in den Mitochondrien produzierte Ammoniak durch ein Enzym namens Carbamoylphosphatsynthetase I in Carbamoylphosphat umgewandelt. Die Reaktion kann wie folgt gegeben werden:

NH3 + CO2 + 2ATP → Carbamoylphosphat + 2ADP + Pi

Der zweite Schritt beinhaltet den Transfer einer Carbamoylgruppe von Carbamoylphosphat zu Ornithin zur Bildung von Citrullin. Dieser Schritt wird durch das Enzym Ornithin-Transcarbamoylase (OTC) katalysiert. Die Reaktion ist wie folgt gegeben:

Carbamoylphosphat + Ornithin → Citrullin + Pi

Citrullin wird so gebildet, wird in das Zytosol freigesetzt, um es in den restlichen Schritten des Zyklus zu verwenden.

Der dritte Schritt wird durch ein Enzym namens Argininosuccinatsynthetase katalysiert, dass Citrullin und ATP verwendet, um ein Citrullyl-AMP-Zwischenprodukt zu bilden, das mit einer Aminogruppe aus Aspartat reagiert, um Argininosuccinat zu produzieren. Diese Reaktion kann wie folgt gegeben werden:

Citrullin + ATP + Aspartat → Argininosuccinat + AMP + PPi

Der vierte Schritt beinhaltet die Spaltung von Argininosuccinat, um Fumarat und Arginin zu bilden. Argininosuccinat-Lyase ist das Enzym, das diese Reaktion katalysiert, die wie folgt dargestellt werden kann:

Argininosuccinat → Arginin + Fumarat

Im fünften und letzten Schritt des Harnstoffzyklus wird Arginin hydrolysiert, um Harnstoff und Ornithin zu bilden. Dies wird durch Arginase katalysiert und kann wie folgt gegeben werden:

Arginin → Harnstoff + Ornithin

Die Gesamtreaktion kann wie folgt gegeben werden:

2NH3 + CO2 + 3ATP g Harnstoff + 2ADP + AMP + PPi + 2Pi

Bedeutung des Harnstoffkreislaufs

Der Hauptzweck des Harnstoffzyklus besteht darin, giftiges Ammoniak aus dem Körper zu entfernen. Etwa 10 bis 20 g Ammoniak werden täglich aus dem Körper eines gesunden Erwachsenen entfernt. Ein dysfunktionaler Harnstoffzyklus würde eine übermäßige Menge an Ammoniak im Körper bedeuten, was zu Hyperammonämie und verwandten Krankheiten führen kann. Der Mangel an einem oder mehreren der Schlüsselenzyme, die verschiedene Reaktionen im Harnstoffzyklus katalysieren, kann zu Störungen im Zusammenhang mit dem Zyklus führen. Defekte im Harnstoffzyklus können bei Neugeborenen Erbrechen, Koma und Krämpfe verursachen. Dies wird oft fälschlicherweise als Sepsis diagnostiziert und vergeblich mit Antibiotika behandelt. Selbst 1 mm überschüssiges Ammoniak kann schwere und irreversible Schäden verursachen.

Diagnose von Harnstoffzyklusdefekten

Ein Blutaminogramm wird routinemäßig bei der Diagnose von Harnstoffzyklusstörungen verwendet. Die Konzentration der stickstofftragenden Aminosäuren Glutamin und Alanin im Plasma ist bei OTC-Mangel erhöht. Bei Babys können erhöhte Orotsäurespiegel im Urin ein Indikator für einen OTC-Mangel sein. Erhöhte Spiegel von Blutcitrullin und Argininosuccinat werden auch bei Citrullinämie beobachtet. Bei älteren Kindern können diese Störungen in Form von Wachstumsstörungen, psychomotorischer Retardierung und Verhaltensauffälligkeiten auftreten. Daher ist die Überwachung und Quantifizierung von Ammoniak und Orotsäure im Urin bei Patienten mit ungeklärten neurologischen Symptomen von entscheidender Bedeutung.